又一家自带光环的Biotech登场。
(资料图片仅供参考)
由智飞生物创始人蒋仁生于古稀之年培育的智翔金泰，很快将登陆科创板。从过往的经验看，明星创始人二次创业的Biotech，发展得都顺风顺水。公司治理层面自不必说，眼光和格局才是真正致胜的法宝。智翔金泰打造了一条颇为亮眼的产品管线，充分体现了明星创始人的眼光和格局。
管线中，尤以自免领域的成就最为突出，辅之难得一见的狂犬病被动免疫的双抗和一众抗肿瘤双抗，智翔金泰十分值得期待。
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有望夺魁
智翔金泰的实控人蒋仁生，同为智飞生物的实控人，其掌控的智飞生物已跻身千亿市值之列。智翔金泰作为蒋仁生的再创业平台，带有更加浓厚的情怀，因此我们看到了一条十分不一样的研发管线。
GR1501
GR1501（赛立奇单抗）作为智翔金泰的核心产品，是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，通用名为赛立奇单抗（Xeligekimab），作用靶点为IL-17A。
在哺乳动物的白细胞介素17（IL-17）家族有6个成员，分别命名为IL-17A~F，他们在宿主免疫防御和慢性炎症疾病中起着重要的作用。研究发现IL-17A，IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子，其中IL-17A在患有斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量表达。IL-17A通过与IL-17RA（IL-17A受体）结合，诱导白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子CXCL1等下游细胞因子或趋化因子的释放，继而诱发炎症产生或放大炎性症状。
赛立奇单抗通过抗体特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与IL-17RA的结合，抑制炎症的发生和发展，从而对IL-17A过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。
来源：招股书
目前，赛立奇单抗的斑块状银屑病适应症已提交上市申请。
赛立奇单抗的最新随访总结数据显示：
主要终点指标（FAS集）
第12周达到PASI75（即治疗后银屑病面积及严重性指数缓解75%）的受试者比例试验组为90.7%，安慰剂对照组为8.6%；第12周达到PGA（0~1）的受试者比例试验组为74.4%，安慰剂对照组为3.6%，达到主要临床终点（P<0.001）。
24周疗效数据
试验组采用GR1501注射液200mg Q4W维持治疗，第24周达到PASI75的受试者比例为98.6%、第24周达到PGA（0~1）的受试者比例为84.4%。
52周长期疗效数据
试验组采用GR1501注射液200mg Q4W维持治疗，第52周达到PASI75的受试者比例为96.5%、第52周达到PGA（0~1）的受试者比例为83.7%。24周、52周疗效数据表明，继续用药可以持续提高治疗效果。
赛立奇单抗是国内企业首家提交新药上市申请的抗IL-17单克隆抗体注射液，这样的临床疗效在治疗银屑病的众多生物制剂中，能排在什么样的位置？
毫不逊色
银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，治疗困难，常罹患终身。
银屑病的发病机制并不复杂，包括适应性免疫和先天性免疫，表现出自身免疫和自身炎症免疫的混合特征。由于异常活化的T细胞在表皮或真皮层浸润为银屑病的重要病理生理特征，提示免疫系统参与该病的发生和发展过程。树突细胞及其他抗原提呈细胞产生肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（IL）-12、IL-23，诱导CD4+辅助性T淋巴细胞（Th17细胞）增殖和分化，进而分泌IL-17、IL-22等多种细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞的炎症反应。
银屑病的发病机制及目前已发现的治疗靶点
来源：http://case.cdn.medlive.cn/all/info-progress/show-186376_166.html
部分银屑病易感基因可能成为生物制剂的潜在靶点，使得生物制剂用于银屑病治疗不仅疗效好、安全，不良反应少；也使得生物制剂销售额正呈现出快速增长的态势，销售额已超化药。
自2003年首 个治疗银屑病的生物药在国内获批以来，已有十余个针对银屑病的生物药获批。截至目前，中国已批准21个用于治疗银屑病的生物药物，包括13种TNF抑制剂和8种IL抑制剂，包括TNF-α拮抗剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）、IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗和依奇珠单抗）、IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗）、IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）。
乌司奴单抗
2019年2月，强生的乌司奴单抗在国内获批上市，是首 个全人源“双靶向”白介素IL-12和IL-23抑制剂的单抗。
QX001S
国产方面，荃信生物的QX001S是一款IL-12/IL-23p40抑制剂，有望成为中国首 个获批的乌司奴单抗生物类似药，目前已处于临床III期。
司库奇尤单抗
2019年4月，我国批准了用于治疗银屑病的第一个进口IL-17A拮抗剂司库奇尤单抗（可善挺），来自诺华。III期临床研究显示，在所有接受可善挺300毫克治疗的中国中重度银屑病患者中，近九成患者在第16周实现皮损清除或几乎清除，52周时85.0%（150mg）和95.4%（300mg）的患者达到PASI75的疗效。
依奇珠单抗
2019年9月，礼来宣布，依奇珠单抗（商品名：拓咨）中度至重度斑块型银屑病适应症获得国家药监局（NMPA）批准上市。依奇珠单抗注射液以高亲和力，特异性结合银屑病关键致病因子白介素17A（IL-17A/A和IL-17A/F）。根据临床试验UNCOVER-J数据显示，在使用依奇珠单抗注射液治疗16周后，40%的患者实现了PASI100，87%的患者实现了PASI90，97%的患者实现PASI75。
古塞奇尤单抗
2019年12月，西安杨森的古塞奇尤单抗（商品名：特诺雅）获得国家药监局加速审批。特诺雅是全球首 个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，多个研究表明，相较于安慰剂对照组和TNFi对照组，在第16周，超过七成接受特诺雅治疗的患者，其皮损清除面积>90％（PASI 90），在长期随访中，使用特诺雅治疗的患者4年仍可维持在PASI 90高应答。
尤替瑞奇珠单抗
2023年5月，康哲药业替瑞奇珠单抗在国内获批上市，成为首 个本土国产IL-23抑制剂。
TNF-α抑制剂方面，依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗均是原研药与生物类似药同台竞技。
海外研究结果显示，司库奇尤单抗（IL-17抑制剂）优于依那西普（TNF-α拮抗剂）和乌司奴单抗（IL-12/23抑制剂），古塞奇尤单抗（IL-23抑制剂）48周PASI90应答率和PASI100应答率优于司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）。
综上，智翔金泰的赛立奇单抗治疗银屑病的疗效，丝毫不逊色于上述生物制剂，前景可期。
差异化明显
除了赛立奇单抗，智翔金泰的在研管线中，还有多个亮点。
这条管线包括7个自身免疫性疾病在研产品、3个抗感染领域在研产品和4个抗肿瘤领域在研产品；其中不乏First-in-class，如全球首 个用于狂犬病被动免疫的双特异性抗体GR1801、国内企业首家进入临床试验阶段的抗IFNAR1单抗GR1603、国内企业首家获批临床的D123×CD3双抗药物GR1901等。
智翔金泰研发管线
来源：招股书
其中，GR1801最为亮眼。
GR1801
GR1801是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（RABV）双特异性抗体，作用靶点为RABV的包膜糖蛋白（Glycoprotein，G蛋白）的表位I和III。GR1801是基于scFv+Fab结构的双抗，使用KIH技术解决重链错配问题，使用scFv融合技术解决轻链错配问题。
狂犬病病毒G蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原蛋白之一，该蛋白在狂犬病病毒感染机体过程中发挥着重要的作用：G蛋白借助于其特定受体（包括烟碱乙酰胆碱受体（nAchR），神经细胞粘附分子（NCAM）和神经营养因子受体（p75NTR）等）介导RABV病毒的内吞、病毒包膜与细胞膜的融合并将病毒核衣壳释放到细胞质中。
在细胞内的繁殖周期结束后，G蛋白也参与病毒出芽。GR1801为结合G蛋白上表位I和III的重组全人源双特异性抗体，通过阻断G蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。
G1801作用机制
来源：招股书
GR1801为单一有效组分的重组蛋白制品，可实现对产品杂质和外源因子的有效控制，避免临床中血液 制品带来的潜在风险，解决了血液 制品使用中的伦理、血源感染、免疫原性等问题。
另外，狂犬病被动免疫与狂犬病主动免疫不能相互替代。狂犬病被动免疫是暴露后预防的重要措施之一，其机制是在第一针狂犬病疫苗注射后至机体产生足量抗体前的窗口期提供即时的免疫保护。“疫苗+被动免疫制剂”是狂犬病暴露后最有效的处置方式，狂犬病被动免疫与狂犬病主动免疫（疫苗）不能相互替代。
结 语
进入2023年以来，肉眼可见Biotech的上市步伐进展十分缓慢。在下行周期中，Biotech的投融资确实遇到了很大的阻力。不过这是正常的市场规律，在狂欢的泡沫之后，必然有一段挤泡沫的过程，淘汰掉那些浪费临床资源的Fast-follow，有利于整个创新药行业的健康发展。从另一个侧面看，能在这种背景下顺利实现IPO的Biotech，含金量非常可观，值得期待。
参考资料
1. 智翔金泰招股书
2. 《国内首 个IL-23抗体获批700万银屑病患者再迎新药》，21世纪经济报道，2023-6-1
3. 《银屑病治疗药物研发进展一览》，药渡Daily，2023-04-16
4. 《指南共识|银屑病基层诊疗指南（2022年）》，风湿免疫界，2022-09-05
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